La fenitoína fue sintetizada en 1908 por Bilz, pero su actividad anticonvulsivante no fue descubierta hasta 1938. Desde entonces es el fármaco más utilizado para el tratamiento de las convulsiones, estando indicada en las crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales, convulsiones focales y neuralgia del trigémino. Aunque químicamente esta relacionada con los barbitúricos, no pertenece a esa clase de fármacos. La fenitoina tiene también propiedades antiarritmicas tipo IB y fue el antiarrítmico de elección en la intoxicación digitálica antes de la utilización de los fragmentos Fab 86.
Farmacología y farmacocinética.
La fenitoína es un ácido débil con un pKa de 8.3,soluble solo en medio alcalino, por lo que las formulaciones parenterales deben ser preparadas en propilenglicol; las formas solubles precipitan en medio ácido pero pueden ser diluídas en suero fisiológico (pH 5.0) si se administra inmediatamente. Ya que la fenitoína es soluble en medio alcalino, su absorción en un medio ácido como el estómago es muy baja, absorbiendose fundamentalmente en el duodeno. Los niveles pico se alcanzan de dos a ocho horas despues de la administración de una dosis oral. En los casos de intoxicación, la absorción puede mantenerse hasta 7 dias despues, debido a la disminución del vaciamiento gástrico y a la formación de farmacobezoar 87.
El 90% de la fenitoína absorbida se une a las proteinas plasmáticas, principalmente a la albúmina; aunque esto es muy variable, y por lo tanto la concentración de fármaco libre varía de una persona a otra. La fenitoína tiene un volumen de distribución de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fácilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el cerebelo).
El 90% de la fenitoína se metaboliza a nivel del sistema enzimático microsomial hepático. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugación siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina.
Existe una alta variabilidad genetica en la tasa de metabolizacion de este fármaco. Generalmente, los niños lo metabolizan rápidamente, y por lo tanto su vida media es más corta que en los adultos. En estos últimos, la vida media de la fenitoína es de 22 horas. Aunque esto es extraordinariamente variable, con un rango entre 4 horas y varios dias. Esto puede ser debido a disfunción hepática, inducción enzimatica o factores genéticos. Cuando los niveles séricos de fenitoína se acercan a valores tóxicos, la vida media se alarga. Esto se debe a que el mecanismo de eliminación de la fenitoína cambia. Así, cuando su concentración plasmática es de menos de 10 microgr/ml, la eliminación es exponencial (de primer orden). Mientras que si las concentraciones son más elevadas, la eliminación depende de la dosis y la vida media plasmática aumenta con la concentración, tal vez debido a que la reacción de hidroxilación se aproxima a la saturación o es inhibida por los metabolitos 88.
Los efectos anticonvulsivantes de la fenitoína se consiguen con niveles plasmáticos de 10 a 20 microgr/ml. Esto se alcanza a los 45-60 min. de la administración intravenosa de una dosis de carga de 15 a 20 mg/kg, o tras una carga oral de 15 a 20 mg/Kg administrada durante 24 horas. No debe administrarse por via intravenosa a más de 50 mg por minuto debido a los efectos tóxicos del propilenglicol. La dosis de mantenimiento es de 4-6 mg/Kg de peso, administrada bien en una sola dosis o fraccionada en varias 89.
La ingestión de más de 20 mg/Kg de peso en una sola dosis puede dar lugar a cuadros tóxicos. De todas formas los casos de muerte tras la ingestión aislada de fenitoina son raros, asi se ha descrito el fallecimiento de un joven tras haber ingerido de 100 a 220 mg/Kg. De la misma forma, se ha descrito un caso de un niño que sobrevivio tras la ingestion de 249 mg/Kg. La muerte generalmente se produce por depresión del sistema nervioso central con insuficiencia respiratoria y las complicaciones relacionadas con la hipoxia 90.
Cuadro clínico.
El cuadro clínico de una intoxicación aguda o crónica son similares. Inicialmente, la fenitoína afecta a la función cerebelosa y vestibular, si aumenta la concentración se afecta la función cerebral. Con niveles entre 20 y 40 microgr/ml la intoxicación es leve, pudiendo observarse como síntomas más frecuentes mareos, visión borrosa, diplopia y nauseas; además se puede producir ataxia, temblor, letargia, vómitos, dificultad para hablar, las pupilas pueden estar normales o dilatadas y nistagmo en todas direcciones. Con niveles más altos de fármaco el paciente estará confuso, con alucinaciones o presentará un comportamiento psicótico, progresando hasta que se produce depresión del SNC, con pupilas que reaccionan lentamente y disminución de la respuesta de los reflejos tendinosos profundos.
Por encima de 90 microgr/Kg la intoxicación es grave y se produce coma y depresión repiratoria 90. El electroencefalograma realizado durante la intoxicación con fenitoína muestra un enlentecimiento de la actividad alfa. Pudiendo estar suprimidos e incluso ausentes los potenciales evocados de tronco. En pacientes intoxicados con déficit neurológico de base el cuadro clínico puede presentarse con distonía, discinesia, movimientos coreoatetósicos , rigidez de descerebración y un incremento en la actividad convulsivante. Los pacientes se recuperaran completamente, excepto aquellos que han sufrido complicaciones secundarias a la hipoxia durante la intoxicación aguda. Sin embargo hay un caso descrito de atrofia cerebelosa despues de una intoxicación aguda y que no se pudo atribuir a complicaciones hipoxicas 89, 91.
Los adultos en tratamiento crónico con fenitoína, pueden desarrollar un coma hipernatrémico severo asociado con niveles elevados de fenitoína en suero, que puede ser debido a la inhibición de la secreción de ADH por parte de la fenitoína 92. El uso crónico de fenitoína puede producir hiperglucemia, deficiencia de vitamina D y osteomalacia, deplección de folatos y anemia megaloblástica. Otros efectos indeseables serian las alteraciones del metabolismo del colágeno que producirian hirsutismo, hipertrofia gingival, queratocono e hipertricosis 93.
Los efectos cardiacos producidos por la fenitoína durante la administración intravenosa se deben al propilenglicol. Si se administra a una tasa de infusión mayor de 50 mg/mn puede aparecer bradicardia, hipotensión, fibrilación ventricular, alteraciones de la conducción, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria y asistolia. Si la tasa de infusion se enlentece o temporalmente se interrumpe, estos efectos suelen desaparecer espontaneamente 88.
Diagnóstico diferencial.
En el diagnóstico diferencial de la intoxicación por fenitoína debemos incluir las intoxicaciones por otras drogas como agentes hipnótico-sedantes, otros anticonvulsivantes, fenciclidina, neurolépticos y otras sustancias depresoras del SNC. Y cuadros clínicos como sepsis, infecciones del SNC, tumores, traumatismos, síndromes extrapiramidales y convulsiones. En la cetoacidosis diabética y en el coma hiperosmolar no cetósico puede haber hallazgos similares. El nistagmo puede observarse con niveles terapéuticos de fenitoína, intoxicación por fenciclidina y alteraciones cerebelosas 88.
Tratamiento.
Los pacientes intoxicados con fenitoína deben ser inmediatamente valorados desde el punto de vista respiratorio, debiendo ser intubados si estan hipóxicos o hay riesgo de broncoaspiración. Se debe tener una via venosa canalizada y monitorizada la función cardiaca. Si hay disminución del nivel de conciencia se administrara glucosa al 50%, tiamina y naloxona. No se debe administrar flumazenil en los pacientes con antecedentes de convulsiones, ni siquiera cuando las benzodiacepinas formen parte de una intoxicación por varias drogas. El uso del flumazenil en estos casos puede incrementar el riesgo de estatus epiléptico.
La hipotensión que puede ocurrir durante la infusión de fenitoína, se tratara suspendiendo dicha infusión y administrando cristaloides; si con esto no se consigue aumentar las cifras de tensión arterial puede ser necesario el uso de drogas vasopresoras.
Las arritmias cardiacas en los casos de intoxicación por fenitoína suelen ser raras y se producen sobre todo en pacientes con cardiopatías de base. El tratamiento es de soporte y la administración de un antiarrítmico cuando esté indicado, se deben evitar los antiarrítmicos de la clase IB.
Las convulsiones se tratarán con benzodiacepinas y la administración de un fármaco anticonvulsivante diferente.
La descontaminación gastrointestinal incluirá lavado gástrico y administración de carbón activado. Como la fenitoína tiene circulacion enterohepática, la administración de dosis múltiples de carbón activado incrementara la tasa de eliminación 94.
Debido a que la fenitoína tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas y se metaboliza a nivel del higado, la diuresis forzada, la hemodiálisis y hemoperfusión no tienen utilidad.
Tema: INTOXICACIÓN CON FENITOINA 
Vie Abr 04, 2008 6:16 am
